STAP細胞事件から2年が経ちました。ES細胞の混入だったという理研の検証（14年12月19日発表）により、決着がついたかと思っていました。
（注）ES細胞（胚性幹細胞）は、臓器に分化する前の、初期の受精卵から取りだされたものです。理論的には、あらゆる臓器に分化できる性能を備えるとされます。
今年の1月29日、講談社が極秘にしていたプロジェクトで、疑惑の中心にある小保方晴子氏は書籍『あの日』を出版しています。出た直後、どうしようかと思っていたのですが、1年前に「STAP細胞問題の真相（Vol.319～322）」を書いたこともあって、やはり気になり、一昨日から、電子書籍版を読みました。
ゴーストライターは使っていないと推測されます。これはどうして、なかなかの筆力、文章力のものでした。読みながら、再び、いろんな疑問がわいてきたので、書くことにしました。
結論から先に言えば、「小保方さんが、ES細胞混入の犯人である可能性」はとても少ない。あり得ないくらい確率が低いということです。（『ビジネス知識源プレミアム（2016年3月9日号）』吉田繁治）
小保方さんがES細胞混入の「犯人」である確率は限りなく低い
3つの予備知識
動物は、たったひとつの卵細胞が精子と結合して受精し、細胞分裂を繰り返して作られています。一個の卵と精子の結合から、あらゆる臓器が作られます。生命は、神による精妙な設計だと感じるくらいすごい。
初期の受精卵が備えている、全部の人体組織と臓器に分化する能力が、「多能性（または全能性）」と呼ばれるものです。
【（1）受精卵から作られたES細胞】
ES細胞（胚性幹細胞）は、この初期の受精卵から取りだされ、培養すればあらゆる臓器になっていく細胞塊です。1998年に人間のES細胞の作製が成功しています。
ES細胞の問題は、移植された生体で起こる拒絶反応とガン化です。自殺した理研の笹井芳樹博士は、ES細胞で、目的の組織や臓器を作るコントロール法における世界的な権威でした。
【（2）分化した組織・臓器の細胞に、遺伝子を入れて作られたiPS細胞】
京都大学の山中伸弥教授が作ったiPS細胞（induced pluripotent stem cell、人工多能性幹細胞）は、成長して組織・臓器に分化してしまった細胞の核に、レトロウイルスベクターといわれるリボ核酸を使って、特定の遺伝子を送りこむことで、ES細胞とおなじように、いろいろな臓器になる多能性を獲得したものです。
マウスでは2006年に、人間では2007年に成功しています。神経、心筋、血液などのさまざまな組織や臓器を再生する医療に使われる可能性があるものです。
眼球の奥にある網膜色素上皮細胞を、加齢性の黄斑の患者に移植する治療は2014年に行われていて、経過は良好です。人体に合う大きな臓器の作成は、まだ研究途上です。記憶する脳の再生などはどうでしょうか。
iPS細胞は、自分の細胞から作られるので、他人の受精卵を使うES細胞のような拒絶反応がありません。その点が画期的です。
【（3）外的刺激だけで作るSTAP細胞】
次が問題のSTAP細胞です。Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency Cellの略で、刺激惹起性の多能性獲得細胞です。
（注）細胞への命名は、笹井芳樹氏が行っています
細胞に機械的、化学的な刺激を与えることによって、分化する前の細胞の多能性を獲得するというものです。
多能性の獲得を、「初期化」と呼んでいます。受精卵のように分化前の状態に戻るからです。コンピュータで初期化と言うと、ハードディスクの情報を全部消すことです。
組織や臓器に分化してしまった細胞は、多能性を失っています。皮膚になった細胞は分裂しても、同じ皮膚にしかならない。
しかし成長して分化した後の細胞に、小保方さんが「ちょっとしたレシピ」と言っていた方法で刺激を加えると、受精卵が初期にもっていた多能性を獲得するという。
つまり「細胞の初期化」が起こると報告されていました。iPS細胞のように遺伝子を入れる必要がないので、画期的ともされたのです。
植物では、挿し木の方法で、多能性を発揮するものが多い。イモリも、怪我（つまり大きな刺激）で失った手や足が、再生します。
哺乳類（マウス）でも、弱酸性の液に浸して、ある機械的な刺激を加えると、多能性を獲得するとしたのが、小保方さんが行ったSTAP細胞の実験でした。マウスでできれば、人間にも応用できることが多いでしょう。
Next: STAP現象の検証実験は、STAP細胞の存在を否定するものではなかった
「STAP現象の検証実験」は、STAP細胞の存在を否定するものではなかった
理研（理化学研究所）が、小保方晴子氏を参加させて行った「STAP現象の検証実験」は、STAP細胞が本当あるのかどうかを、検証したものではありません（2014年の12月に終了）。
Nature誌に発表されたプロトコル（作成の手順）で細胞を作ってみて、同論文にある、キメラマウス（2つの異なる遺伝子をもつマウス）を作るSTAP細胞になるかどうかを実験したものです。
小保方さんのプロトコルは、組織になって分化した後のマウスの細胞（T細胞）を弱酸性の溶液に浸して、機械的な刺激を加えるという方法です。
（注）YOUTUBEには理研、笹井氏、若山氏、小保方さんの記者会見の動画が残っています。今回、ほぼ1年ぶりに確かめました
われわれの関心は、「STAP細胞があるのかどうか」でした。これは、未だに不明です。
数年後に、あるいは近々、小保方さんがNature誌の論文で示していたプロトコル（手順）とは違う方法で作られるかもしれません。それは、まだ分からない。STAP細胞様のものがないことを証明することはできないからです。
【2つの検証が必要】
組織に分化してDNAの組み換え（TCRの再構成という）が起こった後のT細胞（リンパ球）が、小保方さんのプロトコルで初期化され、多くの組織や臓器になりえる多能性を獲得したかどうか、これを証明するには、以下の2つの検証が必要です。
（1）STAP細胞様のものは、分化したT細胞（リンパ球）が、初期化されてできたものである。
このためには、TCR再構成というDNAの組換え（リプログラミング）が起こっていることを、証明することが必要です。
（2）このSTAP細胞様のものは、組織や臓器に分化できる性質を獲得している。つまり受精卵やES細胞のように、多くの組織・臓器に分化できる。
このためには、テラトーマ（多くの臓器がグチャグになった奇形種）ができること、及び、キメラマウス（2種の遺伝子（DNA)をもつマウス）ができること。
理研の、小保方さんを交えた検証実験は、
（1）小保方さんのプロトコルで作った「STAP細胞様のもの」には、TCRの再構成が見られないこと
（2）従って、その後のテラトーマも作れず、キメラマウスにもならなったということ
でした。
キメラマウスができれば、そのSTAP細胞様のものに多能性があるという決定的な証拠になります。
笹井芳樹CDBセンター長は、STAP細胞には、ES細胞にはなく、われわれがまだ知らない性質があるのかも知れないと思っていたと述べています。途中の検証が、多能性の獲得を否定するものであっても、若山教授の手でキメラマウスができるなら、それが決定的なものになるからです。
ではNature誌に載ったテラトーマの画像と、若山山梨大教授が作ったキメラマウスは、一体何だったのか、となります。
これに対する検証実験の答えは「多能性をもつES細胞が混入したもの」ということでした。これで一件落着ですが、なお釈然としないものが残ります。
Next: 疑惑1：小保方さんが200回は作ったと言ったSTAP細胞は何だったのか
疑惑1：小保方さんが200回は作ったと言ったSTAP細胞は何だったのか
監視下で行われた再現実験でも、40回は作ったと言っています。
これについて小保方さんは、『あの日』で以下のように述べています。
STAP細胞の作成手順は、（1）マウスから細胞を取りだし、（2）いろいろなストレスを与え（酸や物理的刺激など）、（3）1週間ほど培養します。＜中略＞（1）（2）の作業はそれ自体にそれほどの時間はかからず、毎日のように並行して培養していました。培養後に多能性マーカーで陽性であることを確認してSTAP細胞が作成できたことを確認していました。（同書引用）
Oct3/4陽性の細胞塊を作成したところまでをSTAP細胞を作製した根拠として述べたことを説明した。（同書引用）
【発光現象への推理】
以上からわかることは、小保方さんは、その後のTCR再構成を確認する前に、多能性マーカーを入れて、蛍光色（緑色）に光るのを見て、STAP細胞ができたと言っていたことになります。
（注）TCR：T Cell Recepter：リンパ球のT細胞受容体
多能性マーカーは、ES細胞やiPS細胞などの、多能性を獲得した細胞を確認できる試薬です。多能性を獲得した細胞は、緑色の蛍光色を発します。
これが、記者会見で小保方さんが、「STAP細胞はあります」と言い、弁明の書、『あの日』も書くことができた理由でしょう。
しかし、外的な刺激で死滅するときのT細胞も、緑色の蛍光色を発光します。これが自家蛍光です。刺激を与えられたT細胞（リンパ球）が死滅するとき発するものです。
しかし、死んで自家蛍光した細胞は、赤色にも発色するので、緑色にしか光らないOct3/4遺伝子をもち、多能性を獲得した可能性がある細胞と区分できます。
（注）Oct3/4とは、未分化の細胞が自己を複製するとき関与する遺伝子です。Oct3/4:Octamer-binding transcription factor 3/4。細胞内の多能性をもつOct3/4遺伝子が蛍光を発する現象は、GFP（Green Fluorescent Protein)の発現と言われます。わが国の下村博士が、クラゲからGFPを発見し、2008年のノーベル化学賞を得ています
ただしこの段階では、多能性を獲得した「可能性」にとどまります。その細胞を移植し、テラトーマ（臓器がゴチャゴチャにできた奇形種）の生成、または、2種の遺伝子をもつキメラマウスの作成ができなければ多能性があると言えないからです。
（注）Nature誌の論文にあるテラトーマの写真は、早稲田大学時代の小保方さんの、博士論文からの流用だったことが、もっとも早く明らかになっています。「単純な取り違えミスだった」としていますが、「本モノ」の写真の所在は、まだ明らかではありません
【笹井センター長は、死滅した細胞ではなかったと証言】
加えたストレスで「細胞の80％くらいは死滅し、20％くらいが生き残って多能性を獲得するようだ」と笹井芳樹氏（論文の共同執者）は記者会見で言っていたのですが、検証チームは以下で述べるように、これを否定しています。
笹井氏は、「STAP細胞は死んでゆく細胞ではなかった」と、記者会見では証言していました。
ノーベル賞候補者ともされていた、理研のCDBセンター長の笹井氏は、小保方さんにNature誌の論文を書く指導はしていますが、自らは実験を行っていません。時々、実験現場を見ることと、必要なデータの指示をしていたという。
Next: 新しい本にも、STAP細胞は作ったと書いている小保方さん
緑色に光ってOct3/4ができたように見えたが…
小保方さんが、STAP細胞様のものを、1人での実験で作っていたとき、「（他の人ができない）ちょっとしたコツがある」と言っていました。
しかし検証チームによる同じ条件での実験では、初期化され多能性を獲得した予想できるOct3/4をもつ細胞の発生頻度は、一桁低いものとされています。つまりごくごくわずかしかできなかった（検証の結論）。
監視された実験で小保方さん自身が行っても、10の6乗の細胞塊（100万個）のうち、わずか10個程度だったという。Nature論文では数百個の発生とされていたので、その数十分の1だったと報告されています。
ところが、その緑色に光った細胞も、そのほとんどが、赤の蛍光色にも染まるため、死滅した細胞の自家発光だったと結論づけられたのです。以下の、検証チームの記述がこれを示すものです。
緑色蛍光陽性細胞の出現が十分には得られなかった状況下において、再現性をもってGFP 陽性を自家蛍光と区別し、多能性細胞特異的分子マーカーの発現と対応づけることは出来なかった。
わかりやすく言えば、「小保方さんの、Nature論文の書かれたプロトコル（手順）での検証では、STAP細胞と認めることができるものを、Nature論文のようには作ることができなかった」ということです。
自分も参加していますから、理研の検証チームが出したこの結論を、小保方さんは知っているはずです。
ところが新しい本にも、STAP細胞は作ったと書いている小保方さん
その上で、2016年の1月末に出された新しい本に、「培養後に、多能性マーカーで陽性であることを確認して、STAP細胞が作成できたことを確認していました。（『あの日』より引用）」というようにあっさりと書かれています。本には、死滅した細胞への言及はないのです。
ことここに至り、考えられるのは以下の3つです（推理）。
（1）検証で行った手順とは違う「（検証チームのベテラン科学者もできない）ちょっとしたコツ」を加えた方法で、作っていた。
（2）死滅する細胞も発する緑色の自家蛍光を、全部、Oct3/4遺伝子をもつSTAP細胞と誤認していた。
（3）1人で行っていたときは、ES細胞を使って、捏造（ねつぞう）していた。
（1）は可能性が薄い。自らも検証チームに参加し実験したのですから…。そうすると考えられるのは、（2）の知識不足か、（3）毎日新聞の須田桃子記者が言った捏造です。
論文を取り下げた後の、理研が立ち上げた検証チーム（相澤リーダー）では、小保方さんが行った実験で数えただけでも45回のうち、40回は、緑色の蛍光色の発色はあったという。ただしそれは、ほとんどが、死滅した細胞でした（相澤氏の記者会見）。
本当に捏造の意図をもって行っていたのなら、今回のような、弁明の本を書くことは、難しいかもしれません。可能性は、（2）の知識不足に思えます。
Next: 疑惑2：若山教授によって作られたキメラマウスは何だったのか
疑惑2：若山教授によって作られたキメラマウスは何だったのか
小保方さんは、「STAP細胞様のもの」を、当時は理研にいた若山教授に渡し、若山教授がキメラマスウ作成の実験を分業していました。
組織や臓器に分化させるには、「STAP細胞様のもの」から、STAP細胞幹を作らねばならない。細胞幹は、単なる細胞の塊ではなく、自己複製をして分化する能力をもったものです。怪我をしたとき、傷口に発生する新しい皮膚は、細胞幹からのものです。
STAP細胞を長期培養したしたものです。長期培養を行ったのも保存を行ったのも若山先生ですので、その後に何が起こったのか、私にはわかりません。（同書引用）
多能性のある幹細胞を移植し、2つの遺伝子（つまり4人の親）をもつキメラマウスを作る技術において、世界で卓越しているのは若山教授でした。
若山教授は、「小保方さんから渡されたSTAP細胞を、ES細胞のようにバラバラにして移植したときは、キメラマウスはできなかった。あるときSTAP細胞塊を顕微鏡で見ながら、メスで切り刻んで移植したらと思いつき、その通りにやったらキメラマウスができたんです。」と記者会見でも言っています。
そのとき、若山教授は、「今回分かったのは、小保方さんにこれでSTAP細胞を作ってくれと渡していたマウスとは、違う系統のマウスの細胞だったことです。」と言い、もっとも早くNature論文の撤回を申し入れています。
何か、若山教授は他にも気がついたことがあるのかも知れませんが、発言がないので不明です。
小保方さんは、「若山さんも独立して、STAP細胞を作ったことがある」と言っています。ただしこれは、上に書いたような、緑の蛍光を発する死滅した細胞であった可能性が高い。
外部の識者も入れた調査委員会は、「若山氏の手でキメラマウスができたのは、STAP細胞からではなく、混入されていたES細胞からだった」と結論づけています。
ところが、このSTAP細胞様のものを、マウスの受精卵から生じた初期胚に注入したところ、マウスの胎児と胎盤ができたと、Nature誌の論文にはあります（作成者は若山教授）。
ES細胞の場合は、移植しても胎盤はできないことが証明されています。このためES細胞ではなく、新たな万能細胞であるSTAP細胞だともされたのです。
小保方さんと若山氏は、このとき「胎盤が光った」と歓喜したという。
理研は、胎盤ではなかったものを、若山教授が胎盤と見誤ったと結論づけていますが、これは推測です。
見誤った証拠はないからです。このあたりは、まだ闇です。
（注）おそらくは冷凍保存されているその胎児マウスを検査すればわかるでしょう
ES細胞の混入についての疑念
ここからは、推理です。
小保方さんが、何らかの方法で、STAP細胞様のものに、ES細胞を混入させたと仮定します。これが意図的なら、「STAP細胞が存在しない」ことを、小保方さんは知っていたことになります。
このため、若山教授から渡されたマウスとは遺伝子の系統が違うマウスの受精卵から作られたES細胞を渡したということになります。
【胎盤ができたという判断は、何だったのか】
ところが、ES細胞だと知っているはずの小保方さんにも予想外の「胎盤」ができたと若山教授は判断したのです。
理研の調査委員会（委員長桂勲 国立遺伝学研究所長）は、若山教授の判断が間違っていたと、とても簡単に結論付けていますが釈然としません。若山教授は、今のところ黙して語りません。
【STAP細胞がないことを、小保方さんは知っていたのか】
小保方さんが、「STAP細胞を作ることができない（あるいは、自分の方法では発見できない）」と知っていなければ、ES細胞を混入させることは、ないはずです。
ところが、ES細胞が混入していたというのが、調査委員会の結論です。そうすると、小保方さんは、「STAP細胞を作ることができない。あるいはSTAP細胞は存在しない」と認識していながら、STAP細胞を作る実験を続け、2014年9月以降は理研の検証チームにも加わって、12月まで作成実験をしていたということになります。
知識不足で、単にわからなかったことが理由でない限り、普通の神経では、耐えられないでしょう。
小保方さんは、「並外れた神経」の人でしょうか。『あの日』を読みつつ、ほぼページごとに、これを思っていたのです。
Next: 結論：混入犯は小保方さんではない可能性が高い
小保方さんが、ES細胞を混入させた犯人とほのめかす説を論理的に検討する
調査委員会は、誰がES細胞を混入させたか分からないとしています。ほのめかしの対象は、もちろん小保方さんです。
小保方さんが、自分が作ったものがSTAP細胞と思っているなら、ES細胞とすり替えることはしません。
ただし何回若山教授に渡しても、キメラマウスができず、ある日、論文の締切や別の何か（周囲の期待など）に追われて、ES細胞を混入させた可能性も考えられます。次は、この可能性を考えてみます。
【失敗続きだったキメラマウスが、初めてできたとき】
若山教授は、STAP細胞様のものでからのキメラマウス作りに、失敗を重ねていました。ある日ふと思いついて、「ES細胞のようには細胞塊をバラバラにはせず、ナイフで切り刻み、切片にして移植したとき、はじめて、キメラマウスができた。」と言っています。
小保方さんから、もともとES細胞を渡されていたのなら、ナイフで切り刻まないときに、キメラマウスができていたはずです。
ES細胞なら、ほぼ100％、世界の第1人者の腕で、キメラマウスができるからです。若山教授は、ES細胞でキメラマウスを作る方法で、STAP細胞様のものを試していたからです。
【小保方さん犯人説は無理】
「STAP細胞様のもの」を作って若山教授に渡していた小保方さんが、ある日、ES細胞を混入させて渡したとすれば、以下が成立していなければなりません。
（1）直前まで、小保方さんは若山教授にSTAP細胞様のものを渡し続けていた。このためキメラマウスができなかった。
（2）小保方さんは、若山教授が「切り刻むことを、ふと思いつく日」を予想した上で、保管していたES細胞を混入させた。
（3）そして若山教授は、このときはじめて、本当は必要がなかった切り刻みを行って、マウス細胞に移植した。
この（1）（2）（3）が同時に成り立つでしょうか。確率的にあり得ないことでしょう。
小保方さんが、若山教授の頭の中を常時把握していないと、「ふと、思いつく日や時間」を予想することはできません。
ES細胞を混入させた細胞を小保方さんから受け取った、まさに最初のとき、若山教授は「切り刻むことを思いついて実行せねばならない」からです。これは、偶然の一致としても、その確率がとても低いでしょう。
ES細胞を混入した犯人は、若山教授の実験を常に監視でき、「次回は、若山教授は方法を変えて細胞塊を切り刻む」ことをあらかじめ知っていた人物でしかありえない。
結論：混入犯は小保方さんではない可能性が高い
ES細胞を混入させたのは、小保方さんだという見方が多い中、小保方さんが犯人である可能性は、とても低いことになるのです。
同時に、ES細胞を、小保方さん以外の誰かが意図的に混入させたという説も成り立ちにくい。その誰かは,若山教授が実験に向かうときの頭の中を常時知っていなければならないからです。若山教授自体が、行うはずはないでしょう。
とすれば、何かが分からない偶然で、しかもどこからから、ES細胞が混入したと見る他はない。ES細胞の混入は事実だろうからです。
本を読みつつ、改めて全体を考え、小保方さん犯人説は、若山教授の言葉（切り刻むという思いつき）を信用する限り、ありえないと思えます。
『ビジネス知識源プレミアム：１ヶ月ビジネス書５冊を超える情報価値をe-Mailで』（2016年3月9日号）より一部抜粋
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